A presença dos espanhóis, no final do século XVI, no local onde hoje se encontra a cidade de San Luis Potosí, respondeu a motivos militares, dada a beligerância que manifestaram os indígenas Guachichil.
Os espanhóis os subjugaram e depois os reuniram na cidade de San Luis para melhor controlá-los, mas também trouxeram com eles uma guarnição de tlaxcalanos que se estabeleceram em Mexquitic. Com a descoberta das minas de San Pedro em 1592 e o conseqüente desenvolvimento da mineração, os mineiros negociaram com Juan de Oñate e os nativos para se estabelecerem na planície de San Luis Mexquitic, posteriormente San Luis Minas del Potosí, onde instalaram o lucro haciendas e suas casas. A nova cidade, que seria reconhecida como tal em meados do século XVII, recebeu o contorno comum dos assentamentos espanhóis na América: a grade do tabuleiro de xadrez, com a praça principal no centro e a catedral e as casas reais nas laterais. Mas devido à construção de grandes igrejas e conventos, bem como à presença de quintas mineiras e alguns ribeiros de água, a expansão da cidade teve de sacrificar a regularidade geométrica das suas ruas, para que ficassem fora do sector central. Não são retos ou da mesma largura, dando uma aparência muito original a San Luis Potosí.
Ao contrário de outros municípios de origem mineira, como Guanajuato ou Zacatecas, a irregularidade em San Luis não atinge, no entanto, um caráter labiríntico. Como em outras cidades coloniais do México, a prosperidade da mineração e do comércio no final do século XVII e início do século XVIII levou à reconstrução dos principais edifícios religiosos, como o templo e o convento de São Francisco (que atualmente abriga o Museu Regional de Potosino ), ao qual foram acrescentados a capela de Aranzazú e o Templo da Ordem Terceira, bem como a antiga freguesia e a actual catedral, que no século XIX continuava a receber novas obras de decoração, e o santuário de Guadalupe, da última metade do Século 18, obra do construtor Felipe Cleere. Também da época e do mesmo autor está o antigo prédio das Cajas Reales, em frente à praça.
Do final do século e do famoso Miguel Constanzó (autor da construção da Cidadela na Cidade do México) são as novas Casas Reais, atualmente Palácio do Governo. Um bom exemplo de arquitetura civil é a casa do Alferes Manuel de la Gándara. Um dos templos coloniais, o de El Carmen, de meados do século XVIII, apresenta uma interessante fachada ornamentada com colunas salomônicas (espirais) rodeadas por grinaldas de pedra. Seus altares de ouro (exceto o principal) são um dos poucos que sobreviveram nesta cidade à mudança de moda que, no final da Colônia, os substituiu por neoclássicos.
As antigas casas de San Luis oferecem excelentes exemplos de cantaria em suas fachadas e pátios. A progressiva secularização da vida no México, no final do período colonial e no início da era independente, fez com que a arquitetura civil adquirisse uma importância crescente também nesta cidade. O famoso arquiteto Francisco E. Tresguerras desenhou o projeto do Teatro Calderón nas primeiras décadas do século XIX, dentro do estilo neoclássico dominante daqueles anos. No mesmo período foi erguida a Coluna da Praça e construído o aqueduto da Cañada del Lobo, com a esplêndida Caixa d'água, obra de Juan Sanabria, que identifica San Luis Potosí. Durante o Porfiriato foi construído o Teatro da Paz, de caráter clássico e igualmente emblemático da cidade, obra de José Noriega.
